Trimethylaminurie (auch TMAU-Syndrom oder Fischgeruch-Syndrom) ist eine seltene autosomal-rezessive Stoffwechselkrankheit. An Trimethylaminurie erkrankte Patienten riechen nach leicht vergammeltem Fisch ("Fischgeruch"), da sie mit ihrem Schweiß und Urin abnormale Mengen Trimethylamin aussondern. Trimethylamin (TMA) wird normalerweise in der Leber durch Enzyme der Familie der Flavin-Monooxygenasen (FMO) zum geruchlosen Trimethylamin-N-Oxid (TMAO) umgewandelt. Man vermutet, dass ein Enzymdefizit der Leber diese Stoffwechselkrankheit auslöst. Ursache des Enzymmangels könnten Defekte der verantwortlichen FMO3-Gene sein. Bis heute ist das TMAU-Syndrom Bestandteil medizinischer Forschung, um die Verebungsmechanismen zu klären und Heilmittel zu entwickeln.

Wichtiger Hinweis

TMAU-Syndrom und Bromhidrosis sind zwei grundsätzlich verschiedene Krankheiten. Trimethylaminurie ist eine Stoffwechselkrankheit. Die unangenehmen Gerüche werden nicht nur über den Schweiß, sondern über alle Körperausscheidungen abgegeben. Eine Bromhidrose ist dagegen eine neurologische Störung, eine Überfunktion bzw. Hyperaktivität der apokrinen Schweißdrüsen. Hinzu kommt die veranlagte Tendenz der Hautflora, eine deutliche Geruchsbildung zu begünstigen. Die BH geht oft mit einer Hyperhidrose einher. Achtung: Bitte bedenken Sie, dass Produkte gegen Hyperhidrose und Bromhidrose bei einer Trimethylaminurie nicht helfen!

Für das Fischgeruch-Syndrom gibt es bis heute keine direkte Heilung (sytematische Therapie). Allerdings können die Symptome (fischiger Geruch) durch die nachfolgenden Maßnahmen gemindert werden.

Was kann gegen das TMAU-Syndrom helfen?

  • spezielle Diät: auschließlicher Verzehr von Nahrung ohne Cholin, Carnetin, Nitrogen, Schwefel und Lecithin, d.h.
  • Verzicht auf Eier, Hülsenfrüchte, Fleisch, Fisch und alle anderen Zutaten, die o.g. Stoffe enthalten [1]
  • tägliche Einnahme von speziellen Antibiotika, um die Tätigkeit bestimmter Darmkeime einzuschränken [2]
  • Einreibungen mit leicht sauren Tinkturen
  • tägliche Einnahme von Aktivkohle
  • tägliche Einnahme von Kupfer-Chlorophyll
  • tägliche Benutzung von Antitranspiranten zur Schweißminderung

Nur wenige Wissenschaftler beschäftigen sich mit dieser seltenen Krankheit, welche zudem nicht ohne Laboruntersuchungen nachweisbar ist (von dem subjektiv wahrnehmbaren "Fischgeruch" abgesehen).

Nachfolgend finden Sie einige der wenigen wissenschaftlichen Kontakte, an die sich TMAU-Betroffene wenden können. Erkrankte aus Deutschland sollten sich nicht scheuen, mit ausländischen Forschern in Kontakt zu treten! Auch wenn diese keine Lösung für das Problem aus dem Hut zaubern können: wichtig ist die kontinuierliche Kommunikation mit der Wissenschaft, damit neueste Forschungsergebnisse und etwaige Heilungchancen aus erster Hand erfahren werden können.

Internationale TMAU-Forschung

Klinischer Test | TMAU-Labor | Gentest | Prenatale Diagnostik:


UniversitätsKlinikum Heidelberg
Stoffwechselzentrum - Labor
PhD Jürgen G. Okun

UniversitätsKlinikum Heidelberg
Klinik für Kinderheilkunde I - Sektion für
angeborene Stoffwechselkrankheiten
Prof. Dr. med.,  Prof. h.c. (RCH) G. F. Hoffmann

Universität Regensburg
Center for Human Genetics Regensburg
Regensburg, Germany

Dr. Ute Hehr

Sheffield Children's NHS Foundation Trust
Sheffield Diagnostic Genetics Service
Sheffield, UK

Ann Dalton, PhD, FRCPath

Denver Genetic Laboratories
UCD Biochemical Genetics Laboratory
Aurora, Colorado, USA

Stephen I. Goodman, MD
Michael Woontner, PhD
Johan Van Hove, MD, PhD

PreventionGenetics
Molecular Diagnostics and BioBanking
Marshfield, Wisconsin, USA

James L. Weber, PhD
Bruce R. Krawisz, MD
Khemissa Bejaoui, PhD
Marwan Tayeh, PhD, FACMG
Keith Nykamp, PhD
Michael Chicka, PhD
Dr. Ying Wang, MD, PhD
Margaret Ann Chen, PhD, MS, CGC, FACMG

 

TMAU-Forschung | Fachautoren:


Ian R. Phillips, PhD
Professor of Molecular Biology

School of Biological and Chemical Sciences
Queen Mary, University of London
London, UK
eMail: i.r.phillips @ qmul.ac.uk

Elizabeth A. Shephard, PhD
Professor of Molecular Biology

Department of Structural and Molecular Biology
University College London
London, UK
eMail: e.shephard @ ucl.ac.uk

 

Patientenaufklärung (USA + UK)

 

 

 

[1]
[1] relevante Studie: Danks et al., 1976; Mitchell, 1996
[2] relevante Studie: Treacy et al., 1995
[3] Mitchell S.C.; Smith R.L., DMD Drug Metabolism & Disposition, 4/1 2001

Zwilling + Zwilling = Körpergeruch²
Im Rahmen einer Schweizer Studie [1] sollten professionelle "Schnüffler" [2] versuchen, paargleiche Achselgeruch-/Körpergeruchproben von eineiigen Zwillingen, die nicht zusammenlebten, zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten eindrucksvoll: Bei eineiigen Zwillingen wurden paargleiche Proben weit häufiger richtig bestimmt, als dass es der Zufall zulassen würde. Auch bei zweieiigen Zwillingen war die Erfolgsquote hoch, jedoch nicht so deutlich wie bei eineiigen. Wissenschaftler werten dies als Beleg dafür, dass Körpergeruch angeboren und genetisch vererbbar ist.

Geschlechtliche Unterschiede:
Zwischen weiblichem und männlichem Körpergeruch gibt es eindeutige Unterschiede: Frauen entwickeln einen eher süßlichen, von den femininen Östrogenen geprägten Geruch, Männer dagegen aufgrund des Testosterons einen maskulin-herben. Eine Genfer Studie [3] belegte, dass der weibliche "Duft" einen hohen Anteil an Schwefel enthält, welcher im Zusammenspiel mit Hautkeimen und Schweiß sogenannte Thiole (Thioalkohole) bildet. Deren Geruch erinnert an Zwiebeln oder Knoblauch. Männlicher Körpergeruch basiert eher auf Fettsäuren, welche typischerweise nach Schweiß und Käse riechen. Studien haben außerdem ergeben, dass der männliche apokrine Schweiß 6 x mehr Androstenon (ein stark riechendes Abbauprodukt des Testosterons, siehe unten) enthält als Frauen. Deshalb ist es grundsätzlich richtig davon auszugehen, dass Männer stärkeren Körpergeruch entwickeln.

Geschlechtliche Unterschiede bei der Wahrnehmung:
Für die meisten Menschen riecht Urin nach Urin und Vanille nach Vanille. Doch das männliche Androstenon, ein Steroid und Metabolit des Sexualhormons Testosteron, riecht für etwa 80 % der Frauen nach Urin, für die restlichen 20 % hingegen angenehm süß nach Vanille oder Honig. Männlicher Schweiß enthält dreimal so viel Androstenon als weiblicher und als Pheromon scheint das Abbauprodukt in der Evolution des Menschens eine wichtige Rolle in Bezug auf Partnerwahl und Fortpflanzung gehabt zu haben. Den verblüffenden Unterschied bei der Wahrnehmung von maskulinen Körpergerüchen bewiesen Studien an der Rockefeller University, New York City (USA) in Zusammenarbeit mit dem Team um Professor Hiroaki Matsunami von der Duke University, Durham (USA). Die Wissenschaftler fanden heraus, dass nicht etwa die subjektive, d.h. kognitive Einordnung des Androstenon-Geruchs die Unterschiede ausmacht, sondern eine genetische Veranlagung des Wahrnehmendens. Die Form der genetischen Austattung mit dem als Geruchsrezeptor fungierenden OR7D4-Gen allein, bestimmt, wie der weibliche Mensch den männlichen Schweißgeruch empfindet. In der Studie wurden 66 männliche Geruchsproben durch fast 400 weibliche Probanten beurteilt. Anschließend wurde aus Blutproben der Probanten die DNA isoliert und auf OR7D4-Genformen untersucht. Dabei stellten die Wissenschaftler fest, dass Menschen mit nur einer Genform den Geruch sehr abstoßend empfanden, diejenigen mit 2 oder mehr Genvarianten dagegen als anziehend.

Ethnische Unterschiede:
Interessant ist im Zusammenhang mit Körpergerüchen, dass die grundsätzlichen ethnologischen Gruppen der Weltbevölkerung unterschiedlich stark betroffen sind. Laut international angelegten Studien verfügen die Menschen der verschiedenen Bevölkerungsgruppen (Ethnien) keineswegs über die gleiche Anzahl von Schweißdrüsen. Darüberhinaus spielen auch der Lebensraum und die Ernährungsformen eine Rolle. Insofern ist neben den ethnischen auch von interkulturellen Unterschieden auszugehen. „Koreaner haben fast gar keine apokrinen Schweißdrüsen und also auch so gut wie keinen Körpergeruch; Chinesen haben wenige, Japaner mehr, Weiße noch mehr und Schwarze am meisten. Dazu hinterlassen manche Nahrungsgewohnheiten ihre Spuren im Schweiß (...) Europäer und Amerikaner galten Japanern als bata-kusai, 'Butterstinker' (...)“ [4] Studien haben auch gezeigt, dass jene Ethnien, die ursprünglich in heißen Gebieten leb(t)en, grundsätzlich weniger schwitzen. Offenbar ist dies ein evolutionärer Weg, um zu hohen Wasserverlust bei der urzeitlichen Jagd zu vermeiden. Laut Forschungsergebnisse muss diese Entwicklung bereits vor Verschiebung der Kontinentalplatten (z.B. Abspaltung des amerikanischen Kontinents von Asien) abgeschlossen gewesen sein, da sich beispielsweise indianische und asiatische Gruppen in punkto ihrer schwachen Ausprägung des Körpergeruchs sehr ähneln.

Ohrenschmalz – der genetische "Duftschlüssel":
Ohrenschmalz (Cerumen) kennen wir eher als lästiges und unappetitliches Übel, dem wir kaum mehr Beachtung schenken, als dass wir ihn alle paar Tage mit Wattestäbchen aus unseren Gehörgängen entfernen. Lange bekannt ist seine nicht unbedeutende Aufgabe, Bakterien, Hautschuppen und Insekten von unseren empfindlichen Ohren fernzuhalten, neu hingegen – und ein bisschen absurd klingend – ist seine wichtige Rolle im Zusammenhang mit Schwitzen und Körpergeruch. Japanische Wissenschaftler, angeführt von Koh-ichiro Yoshiura von der Universität Nagasaki, haben durch eine Anfang 2006 veröffentlichte Studie [5] festgestellt, dass es bei der Weltbevölkerung grundsätzlich zwei verschiedene Typen von Cerumen gibt: Europäer und Afrikaner haben zu 97% feuchten, klebrigen Ohrenschmalz, während Asiaten, Indianische Völker und Südamerikaner überwiegend eine trockene Variante zeigen. Gesteuert wird dies evolutionär über das ATP Gen C-11, ein Protein mit dem human-genetischen Code ABCC11. Dieses Körpereiweiß ist bei den Menschen mit trockenem Ohrenschmalz inaktiv. Die asiatischen Wissenschaftler vermuten deshalb einen direkten Zusammenhang zwischen den zwei Varianten und der ethnisch ebenso klar trennbaren Veranlagung zu vermehrter Transpiration und zu Körpergeruch. Fest steht: Asiaten und ähnliche ethnische Bevölkerungsgruppen – allesamt genetisch mit trockenem Ohrenschmalz "ausgestattet" – schwitzen deutlich weniger. Ebenso leiden sie weniger bis gar nicht unter Körpergeruch. Allerdings ist der Wissenschaft noch nicht endgültig klar, wie dieser Zusammenhang zu stande kommt.

Kinder und Körpergeruch:
Achselgeruch und "Stinkfüße" sind normalerweise keine Probleme der Kindheit. Körperlich gesunde Kinder entwickeln bis zum Eintritt in die Pubertät keinen starken Schweißgeruch, weil ihre apokrinen Schweißdrüsen noch nicht aktiv sind. Diese beginnen erst mit Beginn der körperlichen Reife (ca. 8 bis 14 Jahre) durch den hormonellen Wandel zu arbeiten. Ein Großteil ist im kindlichen Körper noch gar nicht angelegt, da die apokrinen Drüsen an die Haarfollikel gekoppelt sind. Erst mit der voranschreitenden Behaarung der Extremitäten und Intimzonen bilden sich automatisch auch großflächig verteilt die apokrinen Schweißdrüsen.

Angstschweiß: Überträgt sich Furcht durch Gerüche?
Ist Panik ansteckend? Wieso breitet sich Panik in dichtgedrängten Menschenansammlungen wellenförmig aus? Nehmen die Menschen die Gefahr wahr, bevor sie sie sehen können? Mit diesen Fragen hat sich das Team um Forscherin Lilianne Mujica-Parodi, von der Stony Brook University, New York (USA) intensiv beschäftigt. Unter Leitung der Neurobiologin haben sie ein Testverfahren entwickelt, mit dem Angstschweiß "messbar" ist. Für den Nachweis eines möglichen "furchteinflößenden" Duftstoffs (Angstpheromon) wurden 144 Freiwilligen eine Achselschweißprobe entnommen, und zwar unmittelbar nachdem sie den ersten Tandemfallschirmsprung in ihrem Leben überstanden hatten. Für Vergleichsproben von "angstfreiem" Schweiß sorgten Freiwillige, die sich unaufgeregt auf dem Laufband betätigt hatten. Die Proben wurden anschließend Probanten zum "Schnüffeln" vorgelegt, während sie in einem Magnetresonanztomografen lagen, der ihre Gehirnaktivitäten verfolgte. Das Ergebnis: Die Furchtzentren des Gehirns waren beim Riechen des Angstschweißes deutlich aktiver als bei den Vergleichproben. Laut Mujica-Parodi könnte dies ein Hinweis darauf sein, dass im Schweiß verborgene, bewusst nicht wahrnehmbare und bislang unbekannte Duftstoffe emotionalen Stress (hier: Angst) übertragen, oder zumindestens vermitteln könnten. Um diese Idee einer "ansteckenden Angst" (Auswirkungen auf die Sozialdynamik) weiter zu erforschen, mussten die Probanten sich im Anschluss an den Riechtest Photos von Männern mit unterschiedlichen Gesichtsausdrücken anschauen. Die Mimik auf den Photos reichte stufenweise von freundlich bis furchteinflößend. Es zeigte sich, dass diejenigen Freiwilligen, die vorher den Angstschweiß der Fallschirmspringer gerochen hatten, eine deutlich emotionalere Einschätzung der Gesichtsausdrücke vornahmen. Die Probanten mit dem sportiven Schweiß zeigten sich dagegen relativ unbeeindruckt von den Bildern. Die New Yorker Wissenschaftlerin vermutet dabei einen evolutionären Zusammenhang. Offenbar diente der Angstschweiß in Urzeiten (z.B. bei der Jagd) dazu, Gefahr ohne Zuhilfenahme von Sprachen oder Lauten zu vermitteln. Die bloße Wahrnehmung des "Angstgeruches" schärfte unwillkürlich Aufmerksamkeit und Urteilsvermögen der Begleiter.

Bestimmt der Geruch die Partnerwahl?
Forscher haben schon immer nach einer Erklärung geforscht, warum sich einzelne Tiere oder deren Nachwuchs, auch in der größten Ansammlung von Artgenossen gegenseitig wiederfinden können. Prof. Dr. Roman Ferstl, Klinischer Psychologe und Psychoneuroimmunologe an der Universität Kiel (D), hat sich mit der Frage beschäftigt, wie es Mäusen gelingt, ihre Artgenossen absolut sicher auseinanderzuhalten. Bei seinen Verhaltensstudien [6] fand er heraus, dass Mäuse offenbar ihre Gene riechen können. Ein (für die Mäuse ungefährlicher) Transplantationstest, bei dem Knochenmark und damit das "Erbgut" von einem Tier auf ein anderes übertragen wurde, veränderte auch deren Körpergeruch, wie das anschließend deutlich verändertem Verhalten der Artgenossen bewies. Schließlich gelang es, das verantwortliche Gen zu bestimmen: Ein "Ausweisprotein" namens Major-Histocompability-Complex, kurz MHC (MHC-Gen) genannt. Jede Maus trägt einen solchen, ganz individuellen Genschlüssel in sich. Über den Urin wird das MHC-Gen ausgeschieden, wodurch es anderen Mäusen möglich ist, den Gencode zu erschnuppern. So kann ein Mäusejunges seine Eltern oder Verwandten "blind" erkennen. Diese Funktion ist sicherlich lebenswichtig, wirklicher Grund für die evolutionäre Ausbildung einer solchen Riechleistung ist jedoch die gesicherte Fortpflanzung der Tiere: um Inzest und daraus folgende Genmutationen zu vermeiden, erkennen Mäuse Verwandte schon am Geruch, worauf sie sich bewusst fremde Artgenossen zur Fortpflanzung suchen.

Der Schweizer Zoologe und Evolutionsforscher Claus Wedekind untersuchte an der Universität Bern (CH), ob die Eigenschaften des MHCs auch bei Menschen funktionieren [7|. In einem Riechtest, bei dem weibliche Studenten die anonymen Schweißgeruchsproben verschiedener Männer beurteilen sollten, verblüffte das klare Ergebnis die Forschung sehr: Je näher sich Mann und Frau genetisch gesehen standen, desto eher wurde der Schweißgeruch als abstoßend beschrieben. Nach einer vorangehenden Bestimmung der genetischer Konstitution der Männer und Testantinnen, ließ sich später sogar ziemlich exakt vorhersagen, welcher Testantin welcher Mann "sympathisch" sein würde und welcher nicht. Die interessanten Ergebnisse der Berner Studien zeigten, wie sehr die Natur dafür gesorgt hat, dass genetische Vielfalt in der Fortpflanzung stets bevorzugt wird. Durch dieses "olfaktorische Warnsystem" wird der Fortbestand der Art, der evolutionäre Fortschritt und Resistenz gegen neue Krankheitserreger gesichert.

Täuscht die Pille die weibliche Nase?
Weiterführende Untersuchungen zu den oben beschriebenen Duftstoffen Androstenon und MHC haben gezeigt, wie sehr Frauen sich von ihrer Nase leiten lassen, wenn es um Sympathie und Zuneigung geht. Dabei wurde auch festgestellt, dass der Hormonspiegel der Frau die Wahrnehmung, d.h. die Beurteilung eines Geruches stark beeinflusst. In ausführlichen Tests (Teil der o.g. Berner Studie) haben Frauen, die kurz vor dem Eisprung standen, viele der sonst als abstoßend empfundene Schweißgerüche plötzlich als angenehm beschrieben. Einen ähnlichen, aber dauerhaften Effekt hat die Pille als hormonelles Verhütungsmittel. Frauen, deren Hormonspiegel sich durch regelmäßige Einnahme der Pille nachhaltig verändert hatte, fühlten sich ebenfalls von den "animalischen" Düften einiger Männer angezogen, obwohl sie deren Geruch vormals noch als äußerst "unerotisch" empfunden hatte. Offenbar spielen die Hormone der Nase einen Streich, in dem sie ihr auch genetisch ungünstige Partner als attraktiv vorgaukelt. Da die beschriebene Studie bis dato die einzige zu diesem Thema war, lassen sich daraus keine weitreichenden Schlüsse ziehen. [8]

Hypothese: Die Pille als Beziehungskiller
Die Forscher vermuten, sozusagen als "Worst-Case-Szenario", dass die "Nasentäuschung" der Pille einer der Gründe für Streit, Trennung und sogar ungewollte Kinderlosigkeit sein könnte. Möglicherweise könnten sich Frauen unter dem hormonellen Einfluss der Pille in den "falschen" Mann verlieben. Ist später dann das erste Kind in Planung, ergeben sich auf einmal zwischenmenschliche Probleme, sobald die Verhütung abgesetzt wurde. Plötzlich empfindet die Frau den sonst so erotisch-stimulierenden Duft ihres Mannes als abstoßend. Wie erwähnt, gibt es hierzu bislang keine wissenschaftlichen Studien.

Körpergeruch und Alter:
Alte Menschen, so sagt der Volksmund, haben einen ganz eigenen, typischen Körpergeruch. Eine kooperative und interdisziplinäre Studie verschiedener Wissenschaftler des Bundesstaats Pennsylvania, USA [9] hat diese Behauptung nun belegt. In einem groß angelegten "Riechtest" wurden anyonyme Geruchsproben (aus Schweißsekret) dreier Altersgruppen (jung = 20 bis 30 Jahre; mittel = 45 bis 55 Jahre; alt = 75 bis 95 Jahre) von Probanten bewertet und subjektiv einer der drei Altersgruppen zugeordnet. Die Auswertung dieser Tests ergab, dass nahezu alle Proben der ältesten Gruppe richtig zugeordnet wurden. Die Einordnung in "jung" und "mittel" viel den Probanten deutlich schwerer, dennoch waren mehr Ergebnisse positiv, als es der Zufall zuließe. Die Studie belegt, dass ältere Menschen eindeutig anders riechen als "mittelalte" und junge. Was bei dem Geruch den feinen Unterschied macht, inwiefern sich der reifere Mix aus ekkrinem, apokrinem Schweiß sowie Sebum und Hautflora von dem jüngerer Menschen unterscheidet ist ungeklärt. Dokumentiert und untersucht wurde bislang nur die Aktivität der Drüsen im Altersverlauf. Die Aktivität der apokrinen Schweißdrüsen sowie der Talgdrüsen steigert sich ab der Pubertät langsam zu einem Maximum – ab einer relativ flexiblen "Altersschwelle" (ca. 65 bis 70 Jahre) nimmt diese schlagartig ab. Wissenschaftler vermuten hierin den Ursprung der genannten Geruchsveränderungen.

 

 

 
[1] Kuhn F et al (2005) "Body odour of monozygotic human twins: a common pattern of odorant carboxylic acids released by a bacterial aminoacylase from axilla secretions contributing to an inherited body odour type" J. R. Soc. Interface 6 April 2009 vol. 6 no. 33 377–392
[2] Es gibt tatsächlich hauptberufliche "Riecher" mit olfaktorisch trainierten Nasen, z.B. in der Parfumindustrie oder in der Automobilindustrie, zur möglichst objektiven Beurteilung neuer Gerüche,
 
bei Automobilen beispielsweise bei der Auswahl neuer Polsterstoffe im Fahrgastraum
[3] Troccaz M et al. "Gender-specific differences ..." Geneva (Switzerland),
 
Oxford Journals, Volume 34, Issue 3, 2008
[4] Dieter E. Zimmer: "Riechen. Ein Wissenschaftsreport", Die Zeit/ZEITmagazin, Nr.44, 23.10.1987
 
[5] Yoshiura K. et al "A SNP in the ABCC11 gene is the determinant of human earwax type"
Nature Genetics
1/2006; The New York Times, 01.29. 2006, “Japanese Scientists Identify Ear Wax Gene”
[6] Ferstl R, Klinische Psychologie, Universität Kiel, Psychoneuroimmunologische Studie "Körpergeruch und Immunsystem". In einer tierexperimentellen Untersuchungsreihe wurden die Zusammenhänge des molekularen Schlüssels der Selbst/Nicht-Selbst-Differenzierungsfähigkeit des Immunsystems mit individuellen Körpergerüchen untersucht und ihre Bedeutung bei der Knochenmarktransplantation (der Empfänger nimmt teilweise den Spendergeruch an) geprüft.
[7] Wedekind et al (1997) "Body odour preferences in men and women: do they aim for specific MHC combinations or simply heterozygosity?" Proc Biol Sci. 1997 Oct 22;264(1387):1471-9
[8] Roberts et al (2008) "MHC-correlated odour preferences in humans and the use of oral contraceptives" Proc Biol Sci. 2008 Dec 7;275(1652):2715-22
[9] Mitro S, Gordon AR, Olsson MJ, Lundström JN (2012) "The Smell of Age: Perception and Discrimination of Body Odors of Different Ages" PLoS ONE 7(5): e38110. doi:10.1371/journal.pone.0038110